Dolore urente a mani e piedi, intolleranza al caldo, ridotta sudorazione, disturbi gastrointestinali e stanchezza possono comparire anni prima delle complicanze cardiache, renali o neurologiche. Presi singolarmente, questi sintomi possono sembrare poco specifici; osservati insieme, soprattutto in presenza di una storia familiare suggestiva, possono invece orientare verso la malattia di Fabry, rara patologia genetica multisistemica per la quale una diagnosi precoce può modificare concretamente il percorso di cura. Negli ultimi anni l’attenzione scientifica si è concentrata su alcuni aspetti ancora critici: il riconoscimento delle manifestazioni nelle donne, la standardizzazione del monitoraggio neurologico, la raccolta di dati cardiovascolari italiani e lo sviluppo di trattamenti capaci di ridurre il carico delle infusioni o di ottenere una produzione più duratura dell’enzima carente.[2-6] Le prospettive terapeutiche stanno cambiando, ma il punto decisivo rimane lo stesso: intervenire prima che fibrosi miocardica, malattia renale cronica o danno cerebrovascolare diventino avanzati e solo parzialmente modificabili.

Che cos’è la malattia di Fabry

La malattia di Anderson-Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale causata da varianti patogenetiche del gene GLA, localizzato sul cromosoma X. Il gene codifica l’enzima alfa-galattosidasi A, necessario per degradare alcuni glicosfingolipidi.

Quando l’attività enzimatica è assente o ridotta, soprattutto globotriaosilceramide, Gb3, e globotriaosilsfingosina, lyso-Gb3, si accumulano progressivamente nelle cellule. Il processo coinvolge diversi tessuti, tra cui cardiomiociti, strutture renali, pareti vascolari, fibre nervose periferiche e sistema nervoso autonomo.[1]

L’accumulo lisosomiale non rappresenta l’unico meccanismo responsabile della malattia. Nel tempo possono intervenire disfunzione cellulare, alterazioni dell’autofagia, stress ossidativo, infiammazione e fibrosi, contribuendo alla progressione del danno d’organo.

La presentazione clinica comprende uno spettro ampio. Nella forma classica, i primi disturbi possono iniziare durante l’infanzia o l’adolescenza. Nelle forme a esordio tardivo, invece, la malattia può diventare evidente in età adulta attraverso un coinvolgimento prevalentemente cardiaco, renale o cerebrovascolare.[1]

La Fabry non colpisce soltanto gli uomini

Poiché la trasmissione è legata al cromosoma X, in passato le donne con una variante di GLA sono state spesso definite semplicemente “portatrici”. Questa interpretazione è oggi considerata inadeguata.

Le donne eterozigoti possono rimanere paucisintomatiche, presentare manifestazioni lievi oppure sviluppare un coinvolgimento cardiaco, renale e neurologico clinicamente significativo. La variabilità dipende da più fattori, tra cui la specifica variante genetica, l’attività enzimatica residua e i meccanismi di inattivazione del cromosoma X, il cui ruolo prognostico non è tuttavia ancora completamente chiarito.[1,3]

La malattia tende mediamente a manifestarsi più tardi nelle donne, ma il sesso non può essere utilizzato per escludere un fenotipo severo né per ridurre automaticamente l’intensità del monitoraggio. Un consenso europeo pubblicato nel 2025 ha ribadito la necessità di valutazioni individualizzate, fondate sulla presenza e sull’evoluzione del danno d’organo, non sulla sola appartenenza al sesso femminile.[3]

Sintomi della malattia di Fabry

Uno dei principali problemi è la frammentazione del quadro clinico. La stessa persona può essere valutata negli anni da pediatria, gastroenterologia, dermatologia, neurologia, nefrologia e cardiologia, senza che i diversi sintomi vengano immediatamente ricondotti a una causa comune.

Nella forma classica il dolore neuropatico può comparire precocemente ed essere confuso con dolori della crescita, problematiche muscolo-scheletriche o disturbi funzionali. Anche diarrea, dolore addominale e scarsa tolleranza al caldo possono essere considerati disturbi isolati e non specifici.

Nelle forme tardive possono invece mancare alcuni segni tradizionalmente associati alla Fabry. La diagnosi può emergere durante lo studio di una ipertrofia ventricolare sinistra non spiegata, di una nefropatia senza causa definita o di un evento cerebrovascolare in età non abituale.[1]

Diagnosi

Il percorso diagnostico non è identico negli uomini e nelle donne.

Negli uomini, la riduzione dell’attività dell’alfa-galattosidasi A nel plasma, nei leucociti o nelle cellule coltivate rappresenta un indicatore affidabile. L’analisi molecolare di GLA consente di confermare la diagnosi, identificare la variante e avviare lo studio della famiglia.[1]

Nelle donne, invece, l’attività enzimatica può rientrare nei valori di riferimento nonostante la presenza di una variante patogenetica. Un risultato biochimico normale non permette quindi di escludere la malattia.

A confermarlo è uno studio retrospettivo italiano pubblicato nel 2024, basato sui risultati di laboratorio di 827 persone con varianti patogenetiche di GLA: 374 uomini e 453 donne. Tutti gli uomini presentavano un’attività enzimatica inferiore al valore di riferimento, mentre oltre il 70% delle donne mostrava valori considerati normali. Anche il lyso-Gb3 presentava limiti importanti: era nei limiti nel 42,4% delle donne esaminate.[2]

Lo studio è numericamente ampio, ma deve essere interpretato per ciò che è: un’analisi retrospettiva di dati biochimici e genetici provenienti da un laboratorio. Non dimostra che i biomarcatori siano inutili. Mostra, piuttosto, che non sono sufficientemente sensibili per escludere la Fabry nelle donne.

Il test decisivo è pertanto l’analisi molecolare di GLA. Una variante patogenetica o probabilmente patogenetica può stabilire la diagnosi, mentre una variante di significato incerto non deve essere considerata automaticamente responsabile dei sintomi. In questi casi servono correlazione tra genotipo e fenotipo, valutazione specialistica ed eventuale rivalutazione della classificazione nel tempo.[1]

Il valore dello screening familiare

Quando viene identificata una variante patogenetica, è opportuno ricostruire il pedigree e offrire consulenza genetica alle persone potenzialmente a rischio.

Nella storia familiare possono emergere insufficienza renale, dialisi, trapianto, cardiomiopatia, pacemaker, aritmie, ictus giovanili o decessi improvvisi precedentemente considerati eventi indipendenti. Lo screening a cascata permette di individuare familiari con la stessa variante prima che compaiano complicanze avanzate.[1]

La trasmissione segue il modello legato al cromosoma X: un uomo affetto trasmette la variante a tutte le figlie e a nessun figlio maschio; una donna eterozigote presenta, a ogni gravidanza, una probabilità del 50% di trasmettere la variante, indipendentemente dal sesso del nascituro.[1]

Monitoraggio

Dopo la diagnosi, la presa in carico deve considerare l’intero spettro della malattia. Attività enzimatica, lyso-Gb3, albuminuria, filtrato glomerulare, elettrocardiogramma e imaging cardiaco forniscono informazioni diverse e complementari.

Il lyso-Gb3 è utile per caratterizzare il fenotipo e seguirne alcuni aspetti biochimici, ma non rappresenta un sostituto della valutazione clinica e strumentale. Un valore stabile non esclude necessariamente una progressione cardiaca, renale o neurologica.

Il registro cardiovascolare italiano

L’Italian Fabry Disease Cardiovascular Registry, promosso dalla Società Italiana di Cardiologia, coinvolge 50 centri con esperienza nella gestione delle manifestazioni cardiovascolari. Si tratta di uno studio osservazionale, multicentrico, longitudinale e non interventistico, che include una raccolta retrospettiva riferita al periodo 1981-2023 e un arruolamento prospettico previsto dal 2024 al 2031.[4]

Il registro raccoglie dati clinici, genetici, elettrocardiografici, laboratoristici e di imaging, con l’obiettivo di studiare epidemiologia, storia naturale, correlazioni genotipo-fenotipo e complicanze cardiovascolari.

È importante non attribuirgli risultati che non sono stati ancora prodotti: la pubblicazione del 2024 descrive infatti disegno e obiettivi del registro, non l’efficacia dei trattamenti né nuovi esiti clinici.[4]

Il consenso neurologico italiano del 2026

Nel 2026 l’Italian Fabry Disease Neurological Working Group ha pubblicato il primo tentativo sistematico di standardizzare le misure utilizzate nel monitoraggio neurologico della Fabry. Sedici neurologhe, neurologi e professioniste e professionisti della neuroradiologia hanno partecipato a un processo Delphi modificato, basato sulla revisione della letteratura e su votazioni anonime.[5]

Il gruppo propone una valutazione neurologica periodica che integri dolore, neuropatia delle piccole fibre, funzione autonomica, rischio cerebrovascolare, cognizione, salute psicologica e neuroimaging. Per la risonanza magnetica cerebrale viene suggerito un protocollo standardizzato al basale e indicativamente ogni tre anni, con controlli più ravvicinati quando clinicamente indicato.[5]

Il documento ha però limiti dichiarati dagli stessi autori: molte scale non sono state validate specificamente nella Fabry e alcune indicazioni derivano dall’esperienza maturata in altre malattie dei piccoli vasi cerebrali. Si tratta di un consenso di esperte ed esperti, non di una linea guida fondata su prove di elevata qualità, e le raccomandazioni dovranno essere confermate da studi prospettici.[5]

Terapia della malattia di Fabry

Le terapie specifiche mirano a compensare il deficit enzimatico o a migliorare la funzione dell’enzima residuo. Non rappresentano una cura definitiva e non garantiscono la regressione di tutte le lesioni già presenti.

Le evidenze disponibili suggeriscono che iniziare il trattamento prima della comparsa di un danno d’organo avanzato possa offrire maggiori possibilità di stabilizzazione. Quando sono già presenti fibrosi miocardica importante o nefropatia avanzata, il trattamento può ridurre l’accumulo e rallentare alcuni aspetti della progressione, ma difficilmente annulla il danno strutturale.[6]

Terapia enzimatica sostitutiva

La terapia enzimatica sostitutiva, ERT, fornisce per via endovenosa alfa-galattosidasi A ricombinante. Nell’Unione europea sono autorizzate:

• agalsidasi alfa
• agalsidasi beta
• pegunigalsidasi alfa, disponibile per persone adulte con diagnosi confermata

Agalsidasi alfa e agalsidasi beta vengono generalmente somministrate ogni due settimane. Anche la pegunigalsidasi alfa può essere somministrata ogni due settimane; le informazioni europee aggiornate contemplano inoltre, in persone adulte selezionate, una somministrazione ogni quattro settimane secondo dose e condizioni previste dalla scheda tecnica. La scelta non può essere effettuata soltanto sulla base della comodità organizzativa, ma deve considerare precedente trattamento, stabilità clinica, tollerabilità e valutazione del centro esperto.

Le ERT possono ridurre alcuni depositi di Gb3 e modificare parametri biochimici, renali o cardiaci. La risposta è però eterogenea e può essere influenzata dall’età di inizio, dalla variante genetica, dal fenotipo, dal danno già presente e dall’eventuale sviluppo di anticorpi anti-farmaco.[6]

Le reazioni associate all’infusione rappresentano uno degli aspetti assistenziali più rilevanti. Possono comprendere brividi, febbre, cefalea, nausea, rash, prurito, dolore toracico, dispnea o alterazioni emodinamiche, con frequenza e caratteristiche differenti tra i prodotti. Le modalità di prevenzione e gestione devono seguire la scheda tecnica e i protocolli del centro.

Migalastat, la terapia chaperonica orale

Migalastat è uno chaperone farmacologico orale. Si lega ad alcune forme mutate ma ancora potenzialmente funzionali dell’alfa-galattosidasi A, ne favorisce la stabilizzazione e facilita il trasporto verso il lisosoma.

Nell’Unione europea è indicato per il trattamento a lungo termine di persone adulte e adolescenti dai 12 anni con diagnosi confermata e una variante GLA definita amenable, cioè suscettibile di rispondere al farmaco secondo test validati.[7]

Non tutte le varianti sono amenable. La presenza di una mutazione di GLA non è quindi sufficiente per prescrivere migalastat, e la classificazione deve essere verificata attraverso le informazioni regolatorie aggiornate.

Terapia genica

La terapia genica mira a ottenere una produzione duratura di alfa-galattosidasi A, riducendo o eliminando la necessità di infusioni periodiche. Le strategie studiate non sono però tutte uguali.

Un primo approccio ex vivo è stato valutato nel Canadian FACTs trial. Cinque uomini adulti con forma classica hanno ricevuto cellule staminali e progenitrici ematopoietiche autologhe, precedentemente modificate mediante un vettore lentivirale, dopo un regime di condizionamento a intensità ridotta.

Nel follow-up a cinque anni, pubblicato nel 2025, le cellule modificate hanno continuato a produrre e secernere l’enzima. Gli autori non hanno rilevato eventi avversi attribuiti alla terapia cellulare o al condizionamento durante il periodo osservato.[8]

Il dato dimostra la fattibilità e la persistenza biologica dell’approccio, ma non consente di concludere che la terapia sia efficace o curativa: lo studio comprendeva soltanto cinque partecipanti, non aveva un gruppo di controllo ed era limitato agli uomini con fenotipo classico.[8]

Parallelamente è in sviluppo isaralgagene civaparvovec, conosciuta anche come ST-920, terapia genica in vivo basata su un vettore adeno-associato e somministrata mediante una singola infusione. Il programma è stato valutato in uno studio di fase I/II, multicentrico, in aperto e senza gruppo di controllo. Nel 2026 l’azienda sviluppatrice ha comunicato l’avanzamento di una domanda regolatoria progressiva alla Food and Drug Administration statunitense attraverso il percorso di approvazione accelerata.[9]

La presentazione di una domanda non equivale a un’autorizzazione. Al 29 luglio 2026 nessuna terapia genica risulta autorizzata per la malattia di Fabry nell’Unione europea o negli Stati Uniti. I dati disponibili richiedono conferme indipendenti, follow-up più lunghi e un’attenta valutazione della sicurezza dei vettori, della durata dell’espressione enzimatica e dell’effetto sugli esiti clinici di cuore e rene.

Sono inoltre in sperimentazione strategie di riduzione del substrato, tra cui molecole orali come venglustat e lucerastat. Anche in questo caso si tratta di trattamenti sperimentali: la presenza di studi di fase avanzata non dimostra di per sé efficacia clinica né anticipa l’esito delle valutazioni regolatorie.

Assistenza infermieristica

Il percorso della persona con Fabry coinvolge diversi servizi e può estendersi per tutta la vita. La presa in carico infermieristica non coincide quindi soltanto con l’esecuzione della terapia infusionale.

Prima e durante l’ERT è necessario verificare condizioni cliniche, prescrizione, accesso venoso, eventuale premedicazione e parametri previsti dal protocollo. Durante l’infusione devono essere intercettati tempestivamente segni di reazione, documentandone esordio, intensità, interventi adottati e risposta clinica. La sorveglianza successiva varia in base al prodotto, alla storia della persona e alle indicazioni del centro.

Nel follow-up, infermiere e infermieri possono contribuire a riconoscere modificazioni che rischiano di rimanere disperse tra visite specialistiche differenti: peggioramento del dolore, riduzione della tolleranza allo sforzo, palpitazioni, vertigini, edemi, variazioni della diuresi, disturbi gastrointestinali, ipoacusia o difficoltà nell’aderenza terapeutica.

Particolarmente importante è la valutazione del dolore neuropatico, che può interferire con sonno, attività fisica, studio, lavoro e relazioni. La raccolta strutturata dei sintomi e degli esiti riferiti direttamente dalla persona può migliorare la comunicazione con l’équipe, pur considerando che non tutti gli strumenti disponibili sono stati validati specificamente nella Fabry.[5]

L’educazione terapeutica deve chiarire che l’assenza di sintomi importanti non esclude la progressione d’organo e che cardiologia, nefrologia, neurologia e gli altri controlli previsti conservano la loro utilità anche nelle fasi di apparente stabilità. Il personale infermieristico può inoltre favorire l’orientamento verso la consulenza genetica, senza sostituirsi alle competenze specialistiche necessarie per interpretare varianti, rischio familiare e opzioni riproduttive.

La malattia di Fabry mostra quanto possa essere difficile riconoscere una patologia rara quando ogni manifestazione viene osservata separatamente.

Dolore neuropatico iniziato in età pediatrica, intolleranza al caldo, alterazioni della sudorazione, disturbi gastrointestinali ricorrenti, angiocheratomi, proteinuria senza causa definita, ipertrofia ventricolare non spiegata o ictus in età giovane non indicano automaticamente una Fabry. La loro associazione, tuttavia, soprattutto in presenza di una storia familiare compatibile, deve far considerare anche questa diagnosi.

I progressi più recenti non consistono ancora in una cura definitiva. Riguardano piuttosto la capacità di riconoscere meglio la malattia nelle donne, rendere più omogeneo il monitoraggio, raccogliere dati reali e sviluppare trattamenti più duraturi o meno gravosi. La sfida clinica e assistenziale resta evitare che una malattia multisistemica venga affrontata come una somma di disturbi indipendenti.