Il target degli anticorpi
Lo scorso ottobre, dopo aver esaminato ampi studi di sicurezza di fase 4, l'OMS ha raccomandato RTS,S/AS01, il primo vaccino contro la malaria causata da P. falciparum.
Per apprezzare il bersaglio dell'anticorpo è importante collocarlo nel contesto del ciclo vitale del parassita della malaria, il Plasmodium falciparum. Questo parassita ha due ospiti: la zanzara umana e la femmina del genere anofele, che funge anche da vettore. Durante un morso iniziale di una zanzara infetta, il parassita plasmodio viene iniettato dalla saliva dell'insetto nei tessuti dell'ospite sotto forma di sporozoite e viene avviata l'infezione. Lo sporozoite passa rapidamente nel fegato
Successivamente, sotto forma di merozoiti, i parassiti vengono rilasciati nel flusso sanguigno dell'ospite, invadendo gli eritrociti e moltiplicandosi di nuovo prima di rompere i globuli rossi e rilasciare merozoiti nel flusso sanguigno. È il rilascio sincrono di merozoiti dagli eritrociti che causa le febbri cicliche associate alla malaria
Gli anticorpi monoclonali
Allo stadio pre-eritrocitario, il bersaglio prescelto è la proteina circumsporozoite 1 (CSP-1), così chiamata perché è la proteina predominante nello sporozoite. È questo l'obiettivo del vaccino contro la malaria RTS,S/AS01 (Mosquirix, GSK), clinicamente validato. A questo intervento, se ne può affiancare un altro derivante dai risultati appena pubblicati da Wu et el., i quali hanno utilizzato un aticorpo (L9LS) che mira a una parte specifica di un epitopo (la parte della molecola a cui si lega l'anticorpo) giunzionale altamente conservato in CSP-1 e che sembra essere almeno tre volte più potente dei precedenti anticorpi anti-CSP-1.
Perché concentrarsi su CSP-1
CSP-1 è un bersaglio attraente perché è la principale proteina dello sporozoite e sono presenti solamente una manciata di sporozoiti durante un singolo ciclo di infezione. Inoltre, gli sporozoiti sono accessibili all'inizio dell'infezione.
CSP-1 ha due stati conformazionali: liscio e adesivo. Nella sua conformazione liscia, la proteina è piegata in modo tale che un'estremità della proteina impedisca l'accesso a una regione "appiccicosa" all'altra estremità, che si pensa essere la mediatrice dell'adesione agli epatociti umani necessaria per l'infezione degli epatociti. Gli sporozoiti migratori possiedono questa conformazione liscia.
Nella conformazione adesiva, la regione adesiva è esposta e affinché avvenga l'invasione degli epatociti da parte degli sporozoiti è necessario che avvenga lo sfaldamento della proteina CSP-1, processo che converte CSP-1 dalla conformazione liscia alla conformazione adesiva necessaria per l'invasione degli epatociti da parte degli sporozoiti. Se viene impedita la scissione, l'infezione degli epatociti non può quindi verificarsi. L'anticorpo L9LS si lega a un epitopo giunzionale unico di CSP-1 quando si trova nella conformazione liscia, prevenendo quindi la scissione e dunque la formazione della conformazione adesiva.
I vantaggi di L9LS
L9LS ha due vantaggi rispetto ai precedenti anticorpi. Il primo è che prende di mira una regione più definita della proteina CSP-1, con alta affinità, rendendolo tre volte più potente dei precedenti anticorpi anti-CSP-1.
Il secondo è che l'anticorpo L9LS ospita una caratteristica di progettazione chiave che aumenta il recettore Fc neonatale (FcRn o recettore Brambell), aprendo in questo modo un nuovo legame con le linguette che, a sua volta, protegge l'anticorpo dalla degradazione cellulare e quindi aumenta la sua emivita nel sangue di quasi tre volte, da 21 giorni a 56 giorni.
L’utilizzo di anticorpi monoclonali che mantengono un elevato livello di protezione per un lungo periodo (ad es. da 3 a 6 mesi) è un approccio promettente per proteggere le popolazioni vulnerabili come i bambini, che idealmente dovrebbero ricevere un'iniezione di L9LS solo una volta a stagione o una volta all'anno.
Le strategie esistenti
Esistono due strategie ampiamente utilizzate per la protezione contro l'infezione della malaria. Il primo è l'uso di metodi di controllo vettoriale per prevenire il contatto iniziale della zanzara infetta con l'uomo (es. utilizzo di zanzariere e larvicidi trattati con insetticida), mentre il secondo consiste nella chemioprevenzione con farmaci a piccole molecole. I turisti e i viaggiatori generalmente ricevono un corso giornaliero della combinazione di farmaci antimalarici atovaquone-proguanile, che mira alla crescita del parassita all'interno degli eritrociti ed è altamente efficace.
Tuttavia, è costoso e limitato a un regime di 60 giorni, quindi, non è adatto per un uso prolungato. I cicli mensili di un regime combinato, sulfadoxina-pirimetamina più amodiachina, sono stati ampiamente utilizzati per la chemioprevenzione stagionale della malaria nei bambini africani di età inferiore ai 5 anni e sono raccomandati dall'Organizzazione mondiale della sanità. Questi farmaci sono sicuri, disponibili ed economici e riducono il rischio di malaria clinica di quasi il 75%. Esistono inoltre programmi di chemioprevenzione simili per le donne in gravidanza e ogni anno vengono somministrati più di 60 milioni di cicli mensili di trattamento.
Il vaccino
Lo scorso ottobre, dopo aver esaminato ampi studi di sicurezza di fase 4, l'OMS ha raccomandato RTS,S/AS01, il primo vaccino contro la malaria causata da P. falciparum. L'efficacia del vaccino contro tutti gli episodi di malaria clinica era del 39-50% tra i bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi, ma solo del 23-30% tra i bambini di età compresa tra 6 e 12 mesi. Si tratta inoltre di un prodotto costoso, in quanto un prezzo presunto di 5$ per dose e un programma di quattro dosi nei bambini di età pari o superiore a 5 mesi portano il costo totale a 20$ per bambino, più i costi di somministrazione del programma.
Il problema della farmacoresistenza
L'emergere della farmacoresistenza rappresenta una problematica molto sentita in tutta la chemioterapia anti-infettiva, compresi gli anticorpi monoclonali. Sarà dunque molto importante testare la presenza di mutazioni di resistenza nel genoma di P. falciparum in vivo e osservarle clinicamente, così come avviene già per i farmaci a piccole molecole. Il fatto che l'anticorpo abbia come bersaglio lo sporozoite è rassicurante, dato che, come accennato in precedenza, non subiscono divisione sessuale e solo una manciata di sporozoiti sono presenti all'inizio dell'infezione, rispetto ai trilioni di merozoiti.
Un possibile approccio per affrontare la resistenza ai farmaci è rappresentato dall’uso di terapie combinate . In questo senso, sono in fase di sviluppo altri anticorpi, quindi è possibile che alla fine venga sviluppata una combinazione di anticorpi simile a quella contro SARS-CoV-2. Detto questo, le persone nelle aree ad alta trasmissione della malaria sono portatrici asintomatiche, in quanto il loro sistema immunitario è tollerante all'infezione della malaria e non manifestano sintomi evidenti; l'uso di qualsiasi approccio basato sugli anticorpi in questa particolare popolazione richiederebbe un trattamento farmacologico iniziale per eliminare il serbatoio di parassiti in tali persone.
Il futuro
L'efficacia e il costo di qualsiasi strategia sono fattori chiave da considerare. Wu et al. nel loro studio concludono che la protezione con L9LS è stata raggiunta a una concentrazione sierica di 9,2 μg per millilitro. Inoltre, il percorso di somministrazione è importante, in quanto i ricercatori hanno incluso la somministrazione endovenosa, che è appropriata in un contesto sperimentale ma di discutibile utilizzo sul campo.
Il volume totale massimo di iniezione con iniezione intramuscolare sottocutanea
Sarà dunque importante valutare il livello di protezione conferito da L9LS ai bambini in Africa e la valutazione delle combinazioni di approcci sarà fondamentale, come testare l'anticorpo in combinazione con gli attuali interventi di chemioprevenzione e, potenzialmente, con il vaccino.
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