Solo nei primi del ‘900 Osler e Weber definirono il quadro completo delle sue manifestazioni cliniche. Purtroppo, ancora oggi a distanza di un secolo dalla scoperta, la HHT risulta una malattia non sempre correttamente diagnosticata viste le sue molteplici manifestazioni spesso disconosciute.
Come si manifesta la sindrome di Osler
La maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Osler presenta vasi sanguigni del tutto normali ad eccezione di una piccola percentuale di essi, che presentano particolari anomalie.
Fisiologicamente la funzione dei vasi sanguigni è quella di trasportare il sangue all'interno dell'organismo. Il cuore
La HHT provoca un difetto nello sviluppo della rete sanguigna creando interconnessioni tra i due sistemi di trasporto, il sangue perciò passa da un'arteria immettendosi direttamente nel circuito venoso, senza il passaggio dai capillari che risultano essere assenti, causando inoltre gravi complicanze dovute all'assenza della funzione di “filtro” di queste strutture.
Il passaggio del sangue arterioso per effetto della pressione esercitata provoca all'interno delle vene una fragilità delle pareti, che a seconda dell'anomalia causata si definisce “teleangiectasia”, “fistola” o “malformazione artero-venosa” (MAV)
Le teleangectasie colpiscono maggiormente le superfici interne ed esterne dell'organismo, la cute e le mucose, fistole e MAV sono tipiche degli organi interni. Le sedi più colpite dalle lesioni vascolari della HHT sono il naso, il cavo orale, le mani, il volto, la mucosa dello stomaco e dell'intestino, i polmoni fegato
Cause di sindrome di Osler
Differenti sono le mutazioni a carico di uno dei due geni sinora identificati e localizzati uno sul cromosoma 9 l'altro sul 12. Questa patologia è causata da varianti patogenetiche nei geni ENG (9q34.11) o ACVRL1 (12q13.13), che codificano proteine coinvolte nello sviluppo vascolare e nell'omeostasi angiogenica dei capillari. Raramente, la malattia risulta essere causata da mutazioni nel gene SMAD4, che comportano l'insorgenza della HHT associata a poliposi giovanile.
Sintomatologia e descrizione clinica
I segni clinici più comuni della teleangectasia emorragica ereditaria sono le epistassi ricorrenti, che spesso hanno il loro esordio nell'infanzia e le teleangectasie della cute e delle mucose (piccole aree depigmentate di colore rosso-violetto) che si manifestano successivamente e tendono ad aumentare con l'età; l'anemia
Le teleangectasie emorragiche del tratto digestivo aumentano con l'età e possono peggiorare l'anemia cronica. Di solito le malformazioni arterovenose (MAV) viscerali sono asintomatiche, ma possono portare a complicanze che si presentano con segni molto variabili. L'età di esordio delle complicanze correlate alle MAV va dall'infanzia all'età geriatrica.
Le MAV del sistema nervoso centrale possono essere emorragiche oppure, raramente, possono produrre i segni clinici di una compressione lenta. Le MAV polmonari si manifestano con ascessi cerebrali, ictus, attacchi ischemici transitori (TIA), segni di ipossia cronica e di rado rottura emorragica.
Le MAV epatiche possono rimanere silenti a lungo, ma in un numero limitato di pazienti possono portare a gravi complicanze, quali insufficienza cardiaca
Diagnosi
La diagnosi si basa essenzialmente sull'esame obiettivo e sulle analisi molecolari. La diagnosi clinica si basa sulla presenza di almeno tre dei quattro criteri di Curacao :
Epistassi Teleangectasie della cute e/o delle mucose
Interessamento viscerale
Presenza di un consanguineo di primo grado affetto da HHT
L'utilizzo dei test genetici risulta essere utile per lo screening, per confermare la diagnosi e per escludere la diagnosi se la variante patogenetica familiare risulta nota. La diagnosi parentale è possibile nelle famiglie che presentano una patogenetica nota; raccomandate sono le ecografie parentali di routine per individuare la maggioranza dei MAV.
Trattamento
La presa in carico della malattia comprende la prevenzione ed il trattamento delle epistassi e degli eventi anemici, lo screening per le MAV e la gestione degli aspetti legati alla gravidanza. La presa in carico delle MAV polmonari consiste nella precoce individuazione, sulla loro precoce occlusione, quando possibile; quando l'interessamento è a livello epatico si raccomanda la gestione multidisciplinare presso un centro di riferimento HHT vista la gravità della situazione.
La MAV cerebrali non sanguinanti solitamente non vengono trattate, mentre si rende necessario il trattamento per quelle soggette ad emorragie o sintomatiche. Le teleangectasie del tratto intestinale possono spesso causare anemia grave specie nei pazienti anziani.
Il trattamento con farmaci inibitori della fibrinolisi, come l'acido-aminocaproico o l'acido tranexamico possono portare beneficio specie nelle teleangectasie accessibili. Altri farmaci utilizzati appartengono alla classe degli inibitori dell'angiogenesi come ad esempio il bevacizumab, la pomalidomide, la talidomide possono ridurre il numero e la densità della crescita anomala dei vasi; recenti studi hanno dimostrato inoltre che il bevacizumab è in grado di ridurre l'incidenza dei sanguinamenti del tratto gastrointestinale e a livello nasale.
Resta comunque noto che la maggior parte dei pazienti necessitano di supplementazione di ferro per via parenterale.
Prognosi
L'aspettativa di vita nei pazienti non sottoposti a screening risulta essere nettamente ridotta. I pazienti colpiti da MAV polmonari, trattati presso un centro di riferimento HHT, hanno aspettative di vita simili a quelle della popolazione generale. In letteratura sono stati descritti casi di decesso in corso di gravidanza; le donne colpite da MAV polmonari sono particolarmente a rischio.
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