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Vie di somministrazione farmaci nell'ACC extraospedaliero

di Giacomo Sebastiano Canova

Extraospedaliera

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È stata recentemente pubblicata sulla rivista Resuscitation una revisione della letteratura volta a ricercare quali siano le più recenti evidenze scientifiche in merito alle possibili vie di somministrazione dei farmaci in caso di arresto cardiaco extraospedaliero. Questo in quanto alcune evidenze recenti che hanno ricercato l'efficacia clinica della terapia farmacologica in questi particolari casi hanno portato a un rinnovato interesse per la via ottimale per la somministrazione farmacologica in caso di arresto cardiaco extraospedaliero dell'adulto.

Arresto cardiaco extraospedaliero e vie di somministrazione del farmaco

La via ottimale per la somministrazione del farmaco nell’arresto cardiaco deve facilitare la rapidità di reperimento, la somministrazione del farmaco e il trasporto nella circolazione centrale, oltre ad accompagnarsi ad un migliore esito clinico.

Le attuali linee guida sulla rianimazione supportano l'uso della via endovenosa per la somministrazione dei farmaci in caso di arresto cardiaco extraospedaliero, con la via intraossea riservata ai pazienti nei quali non è possibile stabilire con immediatezza un accesso endovenoso.

Alla luce di ciò alcuni ricercatori hanno valutato le evidenze disponibili rispetto alla via di somministrazione dei farmaci per l'arresto cardiaco, con un focus specifico sulle vie endovenosa e intraossea.

È bene evidenziare, tuttavia, come tra i sistemi di emergenza preospedaliera vi sia un'ampia variazione nell'uso della via intraossea. Nonostante ciò, tutte le evidenze dimostrano come la somministrazione precoce dei farmaci per l'arresto cardiaco si associ a migliori esiti per i pazienti.

In questi pazienti non è sempre possibile reperire tempestivamente un accesso endovenoso, motivo per il quale il reperimento di un accesso intraosseo può facilitare la somministrazione precoce del farmaco. Tuttavia, per questa via di somministrazione il tempo che intercorre dalla somministrazione alla circolazione centrale non è chiaro e i dati di farmacocinetica sono limitati principalmente agli studi sugli animali.

Gli studi osservazionali che confrontano l'effetto della somministrazione di farmaci per via endovenosa e via intraossea sugli esiti dei pazienti sono difficili da interpretare a causa della distorsione del tempo di rianimazione e di altri fattori confondenti. Ad oggi, nessuno studio controllato randomizzato ha confrontato direttamente l'effetto sugli esiti dei pazienti della somministrazione intraossea rispetto alla somministrazione di farmaci per via endovenosa nell'arresto cardiaco.

I farmaci dell’arresto cardiaco

L'importanza della via di somministrazione dei farmaci utilizzati in caso di arresto cardiaco extraospedaliero si fonda sul concetto che i farmaci si sono dimostrati efficaci. Questa efficacia clinica, tuttavia, è stata messa in discussione da uno studio norvegese condotto su 851 pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero che sono stati randomizzati a ricevere le cure avanzate con o senza cannula endovenosa e somministrazione di farmaci.

Sebbene la somministrazione di farmaci EV abbia migliorato i tassi di ritorno della circolazione spontanea (ROSC), ciò non si è tradotto in un beneficio a lungo termine, in quanto non c’era differenza statisticamente significativa osservata per la sopravvivenza alla dimissione dall'ospedale.

Recenti studi randomizzati controllati più ampi hanno fornito prove a sostegno dell'uso sia di adrenalina che di antiaritmici durante l’arresto cardiaco extraospedaliero. Lo studio controllato con placebo “ALPS” non ha mostrato differenze nel ROSC, nella sopravvivenza alla dimissione o negli esiti neurologici nei pazienti trattati con amiodarone o lidocaina e placebo. Tuttavia, nel sottogruppo composta dai pazienti vittime di arresto cardiaco testimoniato vi è stata evidenza di un miglioramento della sopravvivenza alla dimissione ospedaliera sia con amiodarone (differenza 5,0%, IC 0,3% - 9,7%) che con lidocaina (differenza 5,2%, IC 95% 0,5% - 9,9%).

Un’altra importante evidenza nel merito dei farmaci dell’arresto è rappresentata dallo studio controllato randomizzato UK PARAMEDIC-2, il quale ha randomizzato 8014 pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero a ricevere adrenalina o placebo. È stato riscontrato che l'adrenalina migliora significativamente sia il tasso di ROSC (aOR 3,83, IC 95% 3,30 - 4,43) sia la sopravvivenza a 30 giorni (aOR 1,47, IC 95% 1,09 - 1,97), con il beneficio che continua a un anno dopo l’evento (aOR 1,38, IC 95% 1,00 - 1,92). La stima puntuale dell'esito neurologico favorevole alla dimissione dall'ospedale ha favorito il gruppo adrenalina, sebbene questo effetto non fosse statisticamente significativo.

Il trattamento farmacologico nell'arresto cardiaco è un intervento critico in termini di tempo, con dati osservazionali che mostrano l'associazione tra una più rapida somministrazione del farmaco e un migliore esito per il paziente, sebbene questi studi possano essere influenzati dalla distorsione derivante dal tempo di rianimazione.

Uno studio osservazionale condotto su 32.101 pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero ha rilevato che ogni minuto di ritardo nella somministrazione di adrenalina era associato a una ridotta probabilità di sopravvivenza in ospedale (OR 0,96, IC 95% 0,95 - 0,98). Questi dati riflettono l'evidenza di studi controllati randomizzati che i farmaci per l'arresto cardiaco sono efficaci nel raggiungere il ROSC e dati osservazionali che mostrano una forte associazione tra il tempo al ROSC e l'esito funzionale.

Cosa dicono le Linee Guida in merito alla via di somministrazione

Da quando le prime linee guida sulla rianimazione sono state pubblicate nel 1974, la via endovenosa è stata raccomandata come via primaria per la somministrazione di farmaci per l'arresto cardiaco. Tuttavia, c'è stato un allontanamento da queste linee guida per quanto riguarda l'inserimento intra-arresto di cateteri venosi centrali, che figurava in alcune delle prime linee guida, a causa dei rischi associati al loro inserimento. Nel corso degli anni, le linee guida hanno supportato una serie di altre vie farmacologiche, comprese le vie endobronchiale, intracardiaca e intraossea. Tuttavia, il supporto delle linee guida per questi percorsi alternativi è cambiato nel tempo.

Il supporto delle linee guida per la via endobronchiale è stato ritirato nel 2010 a causa della biodisponibilità inaffidabile del farmaco, anche se somministrato a dosi elevate. La via intracardiaca non è mai stata sostenuta nelle linee guida europee sulla rianimazione, pubblicate per la prima volta nel 1992. Le ultime linee guida nordamericane a fare riferimento alla via intracardiaca sono state pubblicate nel 1992, con il successivo ritiro della via apparentemente guidato da preoccupazioni per il danno iatrogeno, come tamponamento cardiaco, pneumotorace e puntura dell'arteria coronarica.

La via intramuscolare è stata citata nelle linee guida, ma non supportata, a causa delle preoccupazioni sullo scarso assorbimento del farmaco durante l'arresto cardiaco. Tuttavia, negli ultimi anni c'è stato un interesse crescente per l'uso clinico della via intramuscolare durante l'arresto cardiaco in quanto consente una rapida via per la somministrazione dei farmaci per l'arresto cardiaco.

La via intraossea è stata inizialmente supportata dalle linee guida per la rianimazione pediatrica nel 1986 e poi adottata nelle linee guida per adulti nel 2005. Le attuali linee guida sulla rianimazione continuano a raccomandare la via endovenosa periferica come via primaria per la somministrazione dei farmaci durante l'arresto cardiaco, con la via intraossea sostenuta solamente quando l’accesso venoso non può essere reperito. Questa guida si basa su una raccomandazione terapeutica dell'International Liaison Committee on Resuscitation, che evidenzia che le prove alla base della raccomandazione hanno una certezza molto bassa.

La via intraossea

Kit per posizionamento via intraossea

I farmaci somministrati per via intraossea entrano nella cavità midollare e vengono assorbiti nella struttura venosa non collassabile all'interno di tale cavità.

Le prime ricerche, pubblicate nel 1922, utilizzavano modelli animali per dimostrare l'assorbimento di farmaci somministrati attraverso questa particolare via.

La moderna cannula intraossea viene solitamente inserita utilizzando un trapano o un altro dispositivo medico meccanico.

Nell'arresto cardiaco dell'adulto, l'omero prossimale e la tibia prossimale sono i siti anatomici più comunemente descritti per il posizionamento di questo accesso, sebbene sia stato descritto anche l'inserimento nel femore distale. Il sito sternale è ben consolidato nella pratica militare in quanto consente una rapida infusione di grandi volumi di fluido; nonostante ciò, il suo utilizzo è meno comune nell'ambito dell'arresto cardiaco civile a causa sia della necessità di attrezzature particolari per l'inserimento sia per la potenziale problematica di erogare compressioni toraciche con una cannula intraossea sternale in situ.

I dati derivanti dagli studi controllati randomizzati e da quelli osservazionali sulle terapie farmacologiche nell’arresto cardiaco extraospedaliero evidenziano un'ampia variazione nell'uso dell’accesso intraosseo tra i sistemi di emergenza e un aumentato utilizzo nel tempo. Lo studio Amiodarone, Lidocaina o Placebo in (ALPS), che ha reclutato partecipanti tra il 2012 e il 2015, ha riferito che il 22% dei partecipanti ha ricevuto il farmaco sperimentale per via intraossea, sebbene l'uso attraverso i sistemi di emergenza variava dall'1% al 53%. Il più recente studio Calcium for OHCA (COCA), che ha reclutato partecipanti tra il 2020 e il 2021, ha riferito che il 60% ha ricevuto il farmaco sperimentale attraverso questa via.

Il sito omerale prossimale è adottato meno frequentemente rispetto a quello tibiale prossimale, in quanto è stato rilevato come l’omero prossimale rappresentasse rispettivamente negli studi ALPS e COCA solamente il 2%-12% dei tentativi di intraossea. L'apparente preferenza da parte degli operatori per il sito tibiale prossimale rispetto a quello omerale prossimale riflette probabilmente una serie di fattori tra cui un accesso più facile alla gamba durante l'arresto cardiaco, un rischio ridotto di dislocazione in particolare durante il trasferimento del paziente, maggiore fiducia e maggiore facilità di individuazione del punto di repere.

L’accesso intraosseo non è esente da rischi, in quanto le potenziali complicanze includono il malposizionamento della cannula intraossea, lo stravaso, la frattura, l'infezione dei tessuti molli, l’embolia grassosa, la lesione della cartilagine di accrescimento, la sindrome compartimentale e l'osteomielite. I tassi di incidenza riportati delle complicanze sono tuttavia generalmente bassi. Nonostante ciò, una sfida importante nell'interpretazione del profilo di sicurezza complessivo dell'accesso intraosseo è che il follow-up dettagliato dei pazienti per valutare le complicanze può essere limitato alle persone che sopravvivono. Inoltre, anche nei sopravvissuti, alcune complicanze come l’embolia grassosa potrebbero non essere identificate.

Confronto tra via endovenosa e intraossea: tempo di somministrazione

L'accesso endovenoso è spesso difficile da garantire nell’arresto cardiaco extraospedaliero, anche se in alcuni sistemi di emergenza le percentuali di successo sono state riportate fino al 50%. Questo probabilmente riflette sia fattori del paziente, come vene collassate o periferie fredde, sia fattori ambientali come scarsa illuminazione e posizione difficile del paziente.

Queste difficoltà probabilmente contribuiscono a ritardare la somministrazione del farmaco. Nello studio PARAMEDIC-2 il tempo mediano dalla chiamata di emergenza alla prima somministrazione del farmaco è stato di oltre 20 minuti. Il percorso intraosseo presenta potenzialmente un'opportunità per una somministrazione più rapida del farmaco, poiché l'inserimento si basa solo sui punti di repere delle strutture ossee piuttosto che sull'identificazione di una vena.

I dati più solidi sulla velocità e sui tassi di successo delle diverse vie nell’arresto cardiaco extraospedaliero provengono da uno studio controllato randomizzato nel quale cui 182 adulti sono stati assegnati a ricevere l'intraossea tibiale, l'intraossea omerale o l'accesso venoso periferico. Il tasso di successo è stato più alto con la via tibiale prossimale, che ha anche presentato il tempo più breve per la somministrazione del farmaco. Le percentuali di successo erano più alte con l'omero prossimale rispetto alla via endovenosa periferica, ma il tempo per il successo iniziale era più lungo, riflettendo potenzialmente il rischio più elevato di spostamento della cannula nel gruppo assegnato a ricevere l’intraossea nella sede omerale prossimale.

Questi dati contrastano con uno studio osservazionale condotto su 2656 pazienti trattati in un sistema preospedaliero in cui l'accesso intraosseo è abitualmente utilizzato. Complessivamente, il 98% dei pazienti ha ricevuto questa tipologia di accesso, dei quali l'86% delle cannule sono state inserite nell'omero prossimale. In questo sistema con un'elevata esposizione del paramedico alla via intraossea la somministrazione del farmaco attraverso questa via rispetto alla somministrazione del farmaco per via endovenosa era associata a un tempo significativamente più breve (5,0 min, IC 95% 4,7-5,4 vs 8,8 min, IC 95% 6,6-10,9, p < 0,001).

Nel contesto della pandemia da Covid-19 molti sistemi hanno implementato protocolli che incorporano la necessità di indossare dispositivi di protezione individuale (DPI), come protezioni per gli occhi, guanti e mascherine, per limitare il rischio di infezione per il soccorritore. Tali DPI potrebbero ostacolare la capacità dei soccorritori di intraprendere procedure che richiedono destrezza manuale, come l'incannulamento endovenoso. In uno studio crossover controllato randomizzato su manichini che includeva 65 soccorritori che indossavano una tuta DPI, maschera facciale filtrante FFP3, occhiali e guanti, l'accesso intraosseo è stato più rapido e più efficace dell'accesso endovenoso ed è stato preferito dai soccorritori.

Confronto tra via endovenosa e intraossea: farmacocinetica

La somministrazione precoce del farmaco durante l'arresto non fornirà alcun beneficio clinico se la via non facilita il rapido rilascio del farmaco nella circolazione centrale. Nel contesto dell'arresto cardiaco, la via ottimale del farmaco massimizzerà la concentrazione del farmaco nella circolazione centrale e ridurrà al minimo il tempo per raggiungere la massima concentrazione del farmaco. Gli studi di farmacocinetica umana intra-arresto sono estremamente difficili da reperire.

Difatti, attualmente in letteratura sono reperibili nel merito solamente due studi. Uno primo studio ha arruolato 10 pazienti colpiti da arresto cardiaco extraospedaliero che, dopo l'arrivo al pronto soccorso, hanno ricevuto un mezzo di contrasto somministrato per via intraossea omerale e endovenosa brachiale durante l'arresto cardiaco. La via intraossea omerale è stata associata a un tempo medio ridotto, misurato in secondi, per il rilevamento del mezzo di contrasto sia nel ventricolo destro (5,6 (SD 1,71) vs 15,4 (SD 3,24), p < 0,001) che in quello sinistro (120,2 (DS 4.18) vs 132.0 (SD 3.09), p < 0.001), sebbene l'importanza clinica di queste piccole differenze sia incerta.

In un secondo studio (un'analisi post-hoc dello studio controllato randomizzato COCA), i valori di calcio ionizzato post-arresto sono stati analizzati su 84 sopravvissuti. I pazienti che hanno ricevuto l'intervento sperimentale (somministrazione di cloruro di calcio) avevano valori di calcio ionizzato più elevati rispetto a coloro che hanno ricevuto il placebo attraverso la via intraossea o endovenosa. La differenza nei valori tra i gruppi di intervento e placebo non differiva per via di somministrazione (differenza -0,02 mmol/L, IC 95% 0,12 - 0,08).

Dati i pochi dati provenienti dagli studi di farmacocinetica umana, gli studi sugli animali offrono l'opportunità di esplorare meglio l'effetto della via del farmaco sugli esiti farmacocinetici nell'arresto cardiaco. In particolare, in letteratura sono reperibili 16 studi controllati randomizzati condotti sui suini che hanno confrontato l'effetto della via endovenosa periferica con la via intraossea tibiale o omerale sugli esiti farmacocinetici. Prima di analizzare i risultati di questi studi è bene sottolineare come vi sia una sostanziale eterogeneità in relazione al tipo di arresto cardiaco (ipovolemia/normovolemia), al tipo di farmaco (adrenalina/vasopressina/amiodarone) e alla posizione anatomica dell'accesso intraosseo (equivalente suino dell'omero prossimale/tibia prossimale). Questa eterogeneità ha precluso la messa in comune dei dati in una meta-analisi.

Per il confronto dell'intraossea tibiale e della endovenosa periferica, l'ispezione visiva mostra che gli studi favoriscono la via endovenosa periferica sia per la concentrazione del farmaco nella circolazione centrale che per il tempo per raggiungere la massima concentrazione del farmaco. Questo risultato è coerente sia nei modelli normovolemici che in quelli ipovolemici. Per il confronto dell’intraossea omerale e l’endovenosa periferica gli studi in genere hanno favorito la via intraossea per entrambi i risultati nei modelli normovolemici, sebbene gli intervalli di confidenza tipicamente incerettino lo zero. Al contrario, per i modelli ipovolemici, i risultati erano misti con differenze tra l’intraossea omerale e l’endovenosa periferica che sembravano essere piccole.

Questi dati di farmacocinetica devono essere interpretati con cautela. I due studi sull'uomo sono piccoli e soggetti sia a bias di selezione che a confondenti. Gli studi condotti sugli animali, in linea con altre ricerche sugli animali per l'arresto cardiaco, presentavano importanti limitazioni nell'eterogeneità, nella metodologia e nella segnalazione del modello di arresto. Inoltre, è stato dimostrato che l'applicabilità dei modelli di arresto cardiaco animale all'arresto cardiaco umano è limitata.

Confronto tra via endovenosa e intraossea: outcome dei pazienti

La ricerca in letteratura non ha identificato studi controllati randomizzati pubblicati che confrontino direttamente la via intraossea con quella endovenosa rispetto agli esiti dei pazienti. Uno studio controllato randomizzato ha valutato l'effetto dell'implementazione dell'accesso intraosseo nel sistema preospedaliero di Singapore. In un disegno di sperimentazione a grappolo, i medici delle ambulanze sono stati randomizzati per continuare la pratica standard reperire l’accesso venoso o essere autorizzati a tentare il posizionamento intraosseo nel caso in cui l’accesso venoso non fosse reperibile.

Tra i 1016 pazienti analizzati, il gruppo trattato con intraossea ha avuto un tasso più elevato di accesso vascolare pre-ospedaliero riuscito, maggiori probabilità di ricevere adrenalina e un tempo mediano più breve per la somministrazione della stessa. Nonostante questi miglioramenti nei processi di cura, i tassi di ROSC non erano statisticamente differenti tra i gruppi (11,7 % vs 11,7 %, p = 0,998) e c'era una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza ospedaliera nel gruppo trattato con intraossea (4,9 % vs 8,4%, p = 0,027).

Diversi studi osservazionali hanno cercato di confrontare gli esiti tra l’intraossea e la somministrazione di farmaci per via endovenosa periferica, inclusi nove studi condotti su arresti cardiaci extraospedalieri di pazienti adulti, un arresto cardiaco intraospedaliero adulto, e tre arresti cardiaci extraospedalieri pediatrici. Gli studi variano notevolmente nella dimensione del campione (mediana 1800, intervallo interquartile 795–7317) e nella complessità dell'analisi statistica.

Questi studi hanno documentato sia l'assenza di associazione tra la somministrazione di farmaci per via intraossea e l'esito, sia un'associazione tra la somministrazione di farmaci per via intraossea e l'esito peggiore del paziente. È importante sottolineare che nessuno studio ha riportato un'associazione statisticamente significativa tra la somministrazione di farmaci per via intraossea e il miglioramento degli outcome del paziente in qualsiasi momento in qualsiasi analisi.

La via ottimale per la somministrazione del farmaco nell’arresto cardiaco extraospedaliero è incerta. La via del farmaco più efficace deve facilitare la rapidità di reperimento, la somministrazione del farmaco e il trasporto nella circolazione centrale, oltre ad accompagnarsi a un migliore esito clinico. Ci sono potenziali vantaggi per la via intraossea, inclusa la velocità e il successo dell'inserimento, sebbene ciò possa essere influenzato dal sito anatomico. Allo stesso modo, ci sono potenziali vantaggi per la via endovenosa, come un basso rischio di dislocazione e un profilo farmacocinetico potenzialmente più favorevole.

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